近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况引起了神经科学和临床医学领域的广泛关注。作为大脑抵御有害分子及病原体的重要防线，BBB的任何微小损伤都可能 disrupt 大脑内环境的平衡，进而触发神经退行性疾病或加速大脑衰老。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊上发表的研究，聚焦于BBB内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx）的异常变化，进一步揭示其在衰老及神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是覆盖在血管内皮细胞表面的一层富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子的网状结构。它不仅可以物理阻隔大分子物质进入脑组织，还在细胞信号传导、黏附及形态稳定方面发挥关键功能。糖萼的主要组成包括蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸等）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）和透明质酸等多种多糖分子。糖萼的主要功能是维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止有害因子渗入大脑。然而，研究表明，随着年龄增长以及在阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成发生显著变化。这些变化可能直接破坏BBB的屏障功能，加速脑内炎症及神经毒性过程。

该研究针对衰老及神经退行性疾病中的血管内皮细胞，进行了多层次的探索，重点涵盖以下几个方面：

1. **形态学观察**：通过透射电镜（TEM）和特定金属染色，观察年轻小鼠与老年小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老或患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足。

2. **基因组学与蛋白组学**：对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序，发现与糖萼合成与修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常。

3. **功能学验证**：通过特异性酶的干预，研究发现小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白的变化会显著增加BBB的通透性，并可能引发脑出血。同时，通过基因治疗载体在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达重要的糖合成酶，可以显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善鼠类认知及神经炎症指标。

该研究的发现强调了以下几点：

1. 衰老和疾病导致黏蛋白型O-糖基化酶的合成下调，引起内皮表面黏蛋白结构域糖蛋白含量和成熟度的下降。

2. 糖萼的损伤导致血管通透性急剧上升，这可能导致血浆蛋白渗透进入脑组织，严重时甚至引发脑出血。

3. 通过修复糖萼，有望恢复BBB的屏障功能，并改善神经功能，为未来相关临床转化提供新的方向。

1. 早期干预是新思路，针对血脑屏障损伤的特征，若能在疾病早期靶向修复或维持糖萼结构，或许能延缓病程的发展。

2. 基因治疗与糖生物学结合，为神经系统疾病的治疗提供了新思路。

3. 多学科交叉的研究为开发新的诊断和治疗方法打开了新的可能性。未来，随着技术手段的提升，我们可能会看到更多针对特定靶点的研究涌现，助力脑科学和再生医学的个性化与精准化。

这项新发表的研究不仅揭示了糖萼失调是衰老及神经退行性疾病中BBB功能紊乱的重要原因，还通过修复黏蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了BBB的完整性并改善了衰老小鼠的脑功能，为相关临床转化探索指明了方向。在此背景下，环亚集团·AG88致力于推动生物医学领域的创新研究，以帮助改善人类健康。